重新理解胃癌：从疾病生物学到药物投资逻辑

上一篇万字长文写肺癌的时候，我说过一句话：不光往深了挖，也要往宽了看。肺癌那张地图画完之后，我确实踏实了不少——至少再看到一条肺癌新药数据，能知道它落在地图上的哪一格。但踏实了没两天，一个新的想法就冒出来了：胃癌。2024年，全球每90秒就有一名患者死于胃癌。中国贡献了其中近四成。这个数字足够大，大到很多投资人看一眼就会在心里默算市场空间。同时，2026年上半年，胃癌赛道密集发生了一连串事件：科济药业的 CLDN18.2 CAR-T（satri-cel）在美国获批，成为实体瘤 CAR-T 的历史性突破；和黄医药的沙沃替尼拿下中国 MET 扩增胃癌适应症；复宏汉霖的斯鲁利单抗成为全球首个获批胃癌围手术期免疫治疗的 PD-1；康方生物的卡度尼利 7 月刚刚在美国 MSKCC 启动了围手术期Ⅱ期临床，同时 COMPASSION-37 全球头对头Ⅲ期也在推进中。再加上信达生物的 CLDN18.2 ADC、荣昌生物的维迪西妥单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗围手术期组合——中国创新药公司在胃癌这个赛道上的布局密度，可能是除了肺癌之外最高的。这些公司分别在做什么靶点、什么阶段、什么人群，它们之间是竞争关系还是互补关系，谁的数据真正有含金量、谁只是在追逐一个热门标签——我发现自己回答不了。和当初画肺癌地图之前的感觉一样：能看懂数字，但看不懂数字背后的那个病、那群病人、那个治疗缺口。所以我又花了数十个小时，把胃癌从头学了一遍。学完之后最大的感受是：胃癌和肺癌有一个根本性的不同——你越深入了解它，就越会发现最初吸引你的那个“大数字”离真实的商业图景有多远。同样一个 HR 0.61，在胃癌的不同语境下含金量可以天差地别；同样一个 ORR 30%，放在不同的患者群体中意义完全不同。不把底层逻辑弄清楚，就没办法判断一个新药究竟解决了什么问题，也没办法判断一组看上去不错的临床结果能不能转化为真实的商业价值。这篇文章分上下两篇。上篇建立认知框架——胃癌是怎样一种疾病，它的生物学特征如何决定了药物开发的天花板和陷阱。下篇逐一拆解 MSI-H、HER2、PD-L1、CLDN18.2、FGFR2b、MET 六条分子路径上的公司、数据和判断方法。和肺癌那篇一样，这首先是写给我自己的一份地图，然后顺手分享给你。先从疾病本身开始。胃癌为什么值得长期关注2026年7月，国际癌症研究机构发布了最新的 GLOBOCAN 2024 估算。2024年全球新发胃癌 980,286 例，死亡 641,554 例。发病排名第五，死亡也排名第五。亚洲贡献了全球 70.8% 的新发病例和 69.7% 的死亡。中国的负担更突出。2024年中国估算新发胃癌 341,966 例，死亡 248,675 例。占中国全部癌症新发的 6.6%，发病排第六；占癌症死亡的 9.6%，排第四。5年患病人数约 50.9 万。中国人口约占全球 17%，却贡献了接近 35% 的新发和近 39% 的死亡。每三名新确诊胃癌患者中，大约有一名来自中国。说明一下数据口径。GLOBOCAN 2024 是对 2024 年癌症负担的估算，发布时间是 2026 年 7 月。癌症登记要经历医院上报、病理核验、死亡信息匹配、去重和质控，不可能实时统计。中国数据采用经过质控的地区性登记资料，结合全国人口结构推算。341,966 例不是逐一数出来的，但它是目前最权威、最适合做国际比较的数据。34.2 万名新发患者。这个数字看起来意味着一个庞大的药物市场。但你试着从这个数字出发往下算就会发现问题。一部分属于早期，内镜或手术可以治愈，根本不需要创新药。一部分患者年龄太大或身体太差，无法接受积极治疗。然后，不同靶点只覆盖其中一部分人。再往下，随着治疗线次后移，能继续接受药物治疗的人数不断减少。胃癌在这一点上和肺癌、结直肠癌有本质区别——肿瘤直接影响进食和营养吸收，患者的身体状态恶化速度快得多。一名晚期胃癌患者从确诊到无法耐受任何治疗，这个窗口期可能只有肺癌的一半。34 万经过早期筛除、体能筛除、靶点筛除、线次衰减、身体状态衰减五层过滤之后，真正能接受某一款特定创新药的患者人数，可能只剩最初数字的一个零头。这个漏斗的陡峭程度，是胃癌区别于大多数癌种的第一个特征。后面会看到它如何影响每一个靶点的商业空间。地域分布也特殊。东亚承担了全球超过七成的疾病负担，中日韩都是高发区。中国人口基数大、晚期患者多，既是治疗需求最大的市场，也是全球胃癌临床研究绕不开的地区。和肺癌比一下就清楚了。肺癌已经形成 EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、KRAS G12C 等相对清晰的驱动基因体系，找到强驱动突变后，肿瘤往往对靶向药产生很高的缓解率。胃癌也有 HER2、FGFR2 等驱动信号，但更常见的情况是同一个肿瘤内部存在多种细胞群，不同部位表达不一致，原发灶和转移灶也可能不同。药物有效，却很难形成肺癌靶向药那种压倒性的疗效。佐贝妥昔单抗证明了 CLDN18.2 可以成为有效靶点，但两项Ⅲ期带来的中位 OS 改善大约两到三个月；HER2 靶向可以显著改善生存，但部分患者治疗后很快出现 HER2 表达下降；PD-1 联合化疗能延长生存，但获益高度集中在 PD-L1 表达较高的人群。胃癌创新药投资的核心难度，就从这里产生。要理解这种难度从何而来，得先回到胃癌本身的生物学。胃癌是怎样形成的大多数胃癌属于胃腺癌，占全部胃部恶性肿瘤的 90% 到 95%。本文讨论的胃癌，主要指胃腺癌以及临床研究中经常与其共同入组的胃食管结合部腺癌。胃腺癌按 Lauren 分类分为肠型、弥漫型和混合型。比例因队列而异，大致是：肠型 45%-55%，弥漫型 30%-40%，混合型或不确定型 10%-20%。中国部分队列中弥漫型比例可以超过一半，跟患者年龄、地区和诊断时期有关。肠型胃癌通常形成腺管样结构，跟幽门螺杆菌感染、萎缩和肠化生关系密切，HER2 扩增也更常见。它的发展路径相对漫长：幽门螺杆菌造成慢性胃炎，炎症长期存在后形成胃黏膜萎缩，然后肠上皮化生、异型增生，最终发展为癌。整个过程通常十几年甚至几十年。这解释了为什么日韩通过广泛胃镜筛查能发现更多早期胃癌——肠型有一条可以被截断的发展链条。弥漫型走的是另一条路。肿瘤细胞失去彼此黏附的能力，不会形成边界清楚的肿块，而是沿胃壁弥漫浸润。影像上肿瘤块可能不大，实际浸润范围却已经很广。部分患者形成"皮革胃"——整个胃壁增厚僵硬，失去伸缩能力。部分年轻患者存在 CDH1 基因异常，CDH1 编码 E-cadherin，正常情况下帮助上皮细胞彼此连接。这套黏附结构一旦受损，癌细胞就容易脱离原有组织，以散在方式向胃壁和腹腔扩散。这里有个容易混淆的地方。你有时会看到一家公司的管线描述中同时提到"弥漫型胃癌""低黏附性癌“和”印戒细胞癌"，仿佛这是三个独立的适应症方向。但印戒细胞癌描述的是细胞形态——细胞内充满黏液，核被挤到一侧，像一枚戒指。在 WHO 体系中它属于低黏附性癌的一种，在 Lauren 体系中多数归入弥漫型。说白了，弥漫型是生长方式，低黏附性癌是组织学类别，印戒细胞是细胞形态，三者大量重叠。把这三个人群的患者数量相加来估算市场空间，其实是在用不同分类体系对同一批患者反复计数。弥漫型胃癌的临床困难很突出：容易腹膜转移和腹水，部分患者对化疗敏感性较低，HER2 阳性比例通常不高。但 CLDN18.2 在部分弥漫型胃癌中表达较为常见。CLDN18.2 赛道的热度跟弥漫型胃癌的临床困境直接相关——不是因为这个靶点本身有多“性感”，而是因为这群患者此前几乎没有好的选择。腹膜转移：藏在临床数据背后的变量胃癌的转移方式包括淋巴结转移、肝转移、肺转移、骨转移和腹膜转移。其中腹膜转移对临床试验结果和药物商业价值的影响，远大于多数人在读数据时意识到的。胃壁外层紧邻腹腔。肿瘤穿透胃壁后，癌细胞脱落进入腹腔，附着在腹膜、大网膜、肠系膜或卵巢表面，形成大量细小结节。这些病灶血供差，静脉药物进入的浓度可能不足；结节细小分散，CT 很难准确测量；患者容易出现腹水、肠梗阻和进食困难；肿瘤负荷虽高，却未必形成 RECIST 标准可测量的靶病灶；身体状态下降很快，后线治疗机会有限。理解了这些，再回头看临床数据时就会注意到一个问题。假设两家公司都在做 CLDN18.2 ADC。一家Ⅱ期研究入组了大量腹膜转移患者，ORR 报出 25%；另一家以肝肺转移为主，ORR 报出 40%。单看数字，后者遥遥领先。但腹膜转移患者的病灶本身就难测量、难缩小，药物到达效率也低——这类患者的 ORR 天然偏低，跟药物本身的质量未必有关。如果前者的患者群体更接近真实世界晚期胃癌的构成，它的 25% 反而可能比后者的 40% 更能预测上市后的真实表现。坦白说，我见过太多研报在比较两家胃癌公司时，直接把两项单臂研究的 ORR 放在一起，然后得出“A 公司数据更好”的结论。这种比较如果不看患者构成，几乎必然是错的。对于 CLDN18.2 CAR-T、腹腔给药、T 细胞衔接器和新型 ADC，能否控制腹膜病灶，可能比单纯提高可测量病灶 ORR 更有临床意义。这个变量会贯穿下篇对每一条分子路径的讨论。每当看到一组胃癌临床数据，第一个要问的问题不是"ORR 是多少"，而是"这些患者是谁"。早期、局部晚期和转移性胃癌：三种不同的商业逻辑胃癌的治疗取决于分期，三个阶段的治疗目标、药物选择和商业逻辑完全不同。非常早期的胃癌，局限于黏膜或浅表黏膜下层、淋巴结转移风险很低的，可以通过内镜黏膜下剥离术完整切除。对于可手术切除的局部进展期胃癌，治疗重点是减少术后复发。东亚和欧美长期形成了不同的习惯：日韩和中国较多采用 D2 淋巴结清扫加术后辅助化疗；欧美逐渐形成了围手术期化疗体系，FLOT 成为重要方案。两种路径背后是同一个问题：肉眼可见的肿瘤切掉了，但患者体内可能已经有微小转移灶。手术解决局部，药物负责清除残余。近两年，免疫治疗在围手术期取得了突破性进展。MATTERHORN 是一项全球Ⅲ期试验，在围手术期 FLOT 基础上加入度伐利尤单抗。2023 年 ESMO 首次报告严格 pCR 率（19% vs 7%），2025 年 ASCO 同步发表于 NEJM 的数据显示 EFS 达到主要终点（2年 EFS 率 67.4% vs 58.5%），2025 年 ESMO 最终分析确认总生存也有统计学显著改善（HR 0.78, P=.021），且获益不依赖 PD-L1 表达。讨论者引用数据指出，从 MAGIC 时代手术加化疗的 24 个月 OS 率约 41%，到度伐利尤单抗加 FLOT 的 75.5%，围手术期治疗在近二十年间的进步是巨大的。MATTERHORN 的意义超出一项试验本身——它是全球首个在可切除胃癌中同时证明 EFS 和 OS 获益的免疫治疗Ⅲ期研究。但我想强调一个很多人没有仔细想过的事实：可切除胃癌的患者数量远大于晚期转移性胃癌。中国每年 34 万新发病例中，相当一部分确诊时仍有手术机会。围手术期是治愈性治疗，患者和支付方对治愈的支付意愿跟晚期姑息性治疗完全不同。如果围手术期免疫成为全球标准治疗的一部分，这个市场覆盖的人群规模和商业价值，可能超过整个晚期创新药市场的总和。我们平时讨论胃癌创新药时，注意力几乎全部集中在晚期的靶向和免疫治疗上，但真正的大市场可能在手术室旁边。中国原创药物在 2026 年也完成了一次重要突破。6 月，复宏汉霖的斯鲁利单抗在中国获批，用于 PD-L1 CPS≥5 的可切除局部进展期胃癌/胃食管结合部腺癌围手术期治疗。ASTRUM-006 纳入 588 名患者，试验组接受术前斯鲁利单抗联合 SOX、根治性手术、术后斯鲁利单抗单药；对照组接受术前 SOX、手术、术后继续 SOX。试验达到 EFS 主要终点，pCR 提高到 21.6%，R0 切除率 96.7%，同时减少了术后化疗毒性——3级以上治疗相关不良事件 46.6%，对照组 58.5%。这套方案常被描述为"术后无化疗"。准确地说，患者术前仍然接受 SOX 化疗，只是术后阶段用免疫单药替代了继续化疗。对于胃癌术后患者来说这不是一个小事——手术切掉了部分或全部胃，营养问题比大多数癌种术后都严重，能不能少受一轮化疗的折磨，是一个非常真实的临床需求。2026年7月14日，康方生物宣布与美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）合作，在美国启动卡度尼利联合方案用于可切除 HER2 阴性胃癌/胃食管结合部腺癌围手术期治疗的Ⅱ期临床，由 Yelena Janjigian 博士主导，目前已在美国积极入组。这项研究的逻辑值得注意：即使 MATTERHORN 把免疫治疗引入了围手术期，pCR 率仍然只有约 19%，近三分之一患者两年内复发或死亡。传统的 PD-1 加 CTLA-4 双免联合（两个单抗叠加）毒性重叠严重，早期死亡率增加，获益有限。卡度尼利作为 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，试图在保持双靶点协同的同时降低联合毒性——这是双抗相对于两个单抗联合的结构性优势。康方的意图很清楚：用这项Ⅱ期积累数据，为未来启动国际多中心Ⅲ期注册试验铺路。从晚期向围手术期拓展，从中国向美国拓展，两个方向同时推进。恒瑞医药还在 DRAGON IV 研究中探索卡瑞利珠单抗、阿帕替尼与化疗的围手术期组合，同时处理免疫抑制和肿瘤血管信号。能否在提高病理缓解的同时转化为稳定的 EFS 和 OS，还需要Ⅲ期结果验证。围手术期免疫治疗仍然需要回答几个问题：哪些患者确实需要加免疫？MSI-H 患者是否应该跳过化疗直接免疫单药？弥漫型胃癌能否获得同样幅度的改善？这些问题最终都会回到分子分型。至于无法手术切除、复发或已经远处转移的胃癌，治疗目标完全不同。此时大多数患者很难治愈，临床需要尽可能延长生存、控制症状，同时保留后续治疗机会。目前胃癌创新药的大部分讨论热度，集中在这一阶段。胃癌的两套分类体系胃癌研究中经常出现两套分类。第一套是 Lauren 病理分型：肠型、弥漫型、混合型。比较直观，帮助判断肿瘤的生长方式、转移倾向和部分治疗反应。第二套来自 TCGA 分子分型，分四类：EB 病毒相关型、微卫星不稳定型、染色体不稳定型、基因组稳定型。EB 病毒相关型往往免疫特征强，部分 PD-L1 表达高；微卫星不稳定型突变负荷大，对免疫治疗敏感；染色体不稳定型容易出现 HER2、EGFR、MET、FGFR2 等受体酪氨酸激酶扩增；基因组稳定型跟弥漫型、细胞黏附异常和 RHOA 通路异常关系密切。TCGA 分型在生物学上有价值，但临床医生不会凭"染色体不稳定型“或”基因组稳定型"直接开药。真正进入日常用药决策的，是几项可以通过病理、免疫组化或分子检测获得的指标：HER2、PD-L1、MSI/MMR、CLDN18.2，以及正在接近成熟的 FGFR2b。确诊晚期胃腺癌后，更合理的做法是同步完成这些检测，而非排成固定顺序。原因很简单：这些指标可以重叠。一名患者可能同时 HER2 阳性和 PD-L1 阳性，可能同时 CLDN18.2 阳性和 PD-L1 CPS 较高，少数患者甚至同时存在多个靶点。这种重叠带来一个做市场测算时很容易踩进去的坑。你会看到不同公司的管线介绍分别写着"CLDN18.2 覆盖约 30%""HER2 覆盖约 15-20%""PD-L1 CPS≥5 覆盖约 40%"。加在一起，似乎 85-90% 的患者都有了对应的治疗选择。但这些人群之间存在大量交集。一名 CLDN18.2 阳性患者，同时也可能是 PD-L1 CPS≥5 的获益人群。两家公司各自声称覆盖"30%的胃癌患者"，不意味着合计覆盖了 60%——它们可能在争夺同一批人。靶点重叠使得市场计算远比把百分比相加复杂，也使得联合治疗的竞争格局比单药时代更难预测。为什么胃癌的疗效天花板和肺癌不同理解了上面这些背景，可以回到一个经常出现在研报和路演中的隐含假设：既然肺癌靶向药能做到 70-80% 的 ORR，胃癌靶向药为什么只有 30-50%？是不是药做得不够好？如果带着这个假设去筛选胃癌管线，会系统性地错过真正有价值的产品。胃癌本身存在四个结构性困难，它们共同决定了这种疾病的疗效天花板和肺癌处在不同的坐标系里。第一，瘤内异质性。同一个患者的肿瘤内部可能同时存在 HER2 高表达、低表达和阴性细胞，CLDN18.2 和 FGFR2b 也可能呈斑片状分布。药物杀死敏感细胞后，不表达靶点的细胞逐渐成为优势克隆。肺癌 EGFR 靶向药耐药时，通常是靶点本身发生明确的二次突变——T790M、C797S——可以针对新突变再开发下一代药物。胃癌不一样。耐药不是靶点变了，而是整个肿瘤细胞群发生了重新选择，表达靶点的那群细胞被杀光了，剩下的根本不表达。所以胃癌靶向药的缓解持续时间往往短于肺癌，耐药后的策略也更复杂。第二，时间异质性。治疗后肿瘤的分子特征会改变。初诊时 HER2 阳性，不代表曲妥珠单抗治疗进展后仍然阳性；原发灶 CLDN18.2 阳性，也不保证所有转移灶持续表达。胃癌的精准治疗需要动态检测，不能用一张初诊病理报告指导之后所有治疗决策。这对伴随诊断和液体活检提出了真实需求，也意味着一款药物的长期疗效可能比初始缓解率更难预测。第三，腹膜转移。前面已经详细讨论过。腹膜转移灶小、散、血供不足，影像难以准确测量，药物从血液进入腹膜结节和腹水的效率可能较低。对于 CLDN18.2 CAR-T、腹腔给药、双抗和新型 ADC，能否控制腹膜转移可能成为区分产品价值的关键——但这种价值未必体现在 ORR 数字上。第四，患者身体状态下降快。晚期胃癌直接影响进食和营养吸收，患者可能伴随消瘦、贫血、低白蛋白、腹水和梗阻。这导致胃癌后线治疗有一个残酷的现实：理论上的患者人数，不等于有能力接受治疗的人数。如果一款药需要复杂预处理、长时间住院或强烈骨髓抑制，真正能接受治疗的患者可能远少于流行病学统计。评估商业空间时，必须把患者到达某一治疗线次的比例算进去——而这个比例在胃癌中的衰减速度，比肺癌和结直肠癌都快得多。四个困难叠加，产生了一个重要推论：胃癌创新药的估值逻辑应该和肺癌不同。一个 HR 0.61 在胃癌全人群中的含金量，可能远高于一个 HR 0.61 在经过严格筛选的小靶点人群中的含金量。一个 ORR 30% 在三线腹膜转移患者中的临床意义，可能远大于一个 ORR 50% 在二线肝转移患者中的表现。数字本身不说明问题，数字背后的患者构成和临床场景才说明问题。胃癌药物的价值体现在：它是否解决了一个真实的、此前无法解决的问题；获益人群是否可以通过伴随诊断精确筛选；疗效是否在特定亚组中足够强，而非在全人群中平淡。中国胃癌的特殊位置进入具体靶点讨论之前，还有一个背景要交代：中国胃癌市场在全球竞争中的特殊位置。中国胃癌患者中弥漫型和混合型的比例可能高于日韩。这跟筛查覆盖率有关——日韩通过广泛胃镜筛查发现了更多早期肠型胃癌，中国由于筛查普及率较低，确诊时晚期和弥漫型比例更高。弥漫型对化疗和 HER2 靶向的敏感性较低，但可能对 CLDN18.2 药物和免疫治疗有特殊需求。中国胃癌患者的幽门螺杆菌感染率仍然较高，高盐和腌制食品的饮食习惯也是重要危险因素。这些流行病学特征意味着中国胃癌的发病模式短期内不会快速下降。从临床研究角度看，中国患者多、临床中心网络完整、入组速度快，是全球胃癌Ⅲ期试验不可或缺的参与者。但中国患者的基线特征（体重、既往治疗、合并症）可