康方生物：双抗龙头在未满足临床需求中突围

康方最近从高点回撤了快50%。我持有康方接近3年，最近在90附近又加了一半仓位。是因为这两个月公司层面实际发生的事情和股价走势完全脱节：HARMONi-6在 ASCO 2026 Plenary 报了 OS HR 0.66并同步发表《柳叶刀》，EHA 上莱法利单抗 AML 数据9个月 OS 率翻倍，2025全年新药销售收入30.33亿元同比增长51%，三个一线大适应症新进医保且价格稳定。纯粹是行业 beta 把它砸下来了。当然，我今天要说的不是股价的事，而是另外一个我最近的思考。我投资创新药有几年了。中国创新药确实在蓬勃发展，但你要我打包票哪一家能长期伟大，我判断不了。但我认为康方是极少数“能看见未来”的公司。创新药行业有句话叫“未满足的临床需求”（unmet medical need），几乎每家公司的 PPT 里都会写。但真正把这句话当成做药逻辑、而不是融资话术的企业，极少。大多数公司的实际行为是：什么靶点热就做什么，PD-1火了一窝蜂上 PD-1，GLP-1火了一窝蜂上 GLP-1，最后卷成红海、价格战、颗粒无收。康方不太一样。它的核心管线几乎都指向同一类命题——现有标准治疗在这里明确失败了，患者在这里确实没有选择，然后用双特异性抗体的协同机制去解决单靶点药物在结构上解决不了的问题。这种做药逻辑意味着什么？意味着一旦数据成了，它面对的不是价格战，而是空白市场里的定价权。而现在，它的数据确实在一个接一个地成。严格来说康方不只是一家“双抗公司”。它的技术平台覆盖 ADC、三抗、TCE 双抗、siRNA/mRNA、细胞治疗，但它最锋利的那把刀、最有辨识度的武器，确实是双抗。本文聚焦于此。依沃西：在 K 药留下的三个缺口中突围肺癌免疫治疗这十年，基本就是 K 药的天下。默沙东靠这一个药2025年全球卖了超过300亿美元。但 K 药的成功有清晰的边界条件，至少有三个方向上留下了明显的缺口。第一个缺口：EGFR 耐药后，免疫治疗几乎无效。亚洲肺腺癌里40-50%携带 EGFR 突变，一线用奥希替尼，中位18个月左右耐药。耐药之后怎么办？在依沃西出现之前，全球标准只有含铂双药化疗（培美曲塞+铂类），中位 PFS 只有4-5个月，OS 约12-14个月。PD-1单药对这类患者基本无效——EGFR 突变型肿瘤是典型的“冷肿瘤”，肿瘤内部缺乏免疫细胞浸润，你把免疫刹车松了也没人去杀伤癌细胞。部分中国指南曾推荐“免疫+抗血管+化疗”四药方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗），PFS 约7.2个月，但方案复杂、毒性叠加、费用高。依沃西是全球唯一同时靶向 PD-1和 VEGF 的双特异性抗体。VEGF 臂让肿瘤血管正常化，把免疫细胞重新“送进去”；PD-1臂再解除免疫抑制。两个靶点形成正反馈——先把兵送进城，再给兵松绑。HARMONi-A 研究（322例）：PFS 7.1个月 vs 化疗4.8个月，HR 0.46；OS 16.8个月 vs 14.1个月，HR 0.74。这是全球首个在 EGFR 耐药后证明免疫治疗能延长总生存的 III 期研究。2024年5月，依沃西凭借这一数据在中国获批上市，同年11月纳入国家医保目录，已获中国所有权威指南最高级别推荐——在中国，EGFR 耐药后的标准治疗已经从单纯化疗升级为依沃西+化疗。这个缺口有多难填？就在昨天（6月22日），辉瑞公布了 sigvotatug vedotin（一款整合素β6靶向 ADC）在经治非鳞 NSCLC 的 III 期 SigVie-002结果——703例患者，入组人群包含 EGFR-TKI 耐药，总体人群 OS 未达主要终点，连多西他赛都没打赢。这里不是说 ADC 和双抗有什么可比性——两者机制完全不同，没有直接对比的意义。但它们面对的是同一个临床场景：EGFR 耐药后的非鳞 NSCLC。辉瑞的失败说明的是这个场景本身的难度——不是换个新靶点、新机制就能解决的。全球顶级药企、全新机制、大样本 III 期，依然折戟。这反过来凸显了依沃西 PFS HR 0.46和 OS 获益的稀缺性：到2026年6月为止，它仍然是全球唯一在 EGFR 耐药后拿到 III 期阳性 OS 数据的免疫治疗方案。但全球层面，这个缺口仍然敞开。全球验证性研究 HARMONi（438例，38%来自北美和欧洲）在 PFS 上完全复制了中国数据（HR 0.52，进展风险降低48%），OS 趋势一致（HR 0.79）但在主要分析时尚未达统计学显著——中位随访时间还不够长，西方患者的 OS 数据仍在成熟中。FDA 已受理上市申请，PDUFA 日期2026年11月14日。一个双抗替代了两个药（PD-1+贝伐珠单抗）的功能，联合化疗方案更简洁、毒性更可控。如果获批，依沃西将成为全球 EGFR 耐药后的新标准——这是中国创新药第一次在一个大适应症上定义全球治疗标准。第二个缺口：K 药“最强”的人群里，疗效天花板其实很低。这里需要解释一下逻辑。PD-L1高表达患者确实是 K 药最擅长的人群，也是它获批单药治疗的核心适应症。但“最擅长”不等于“够好”。K 药单药在这个人群的中位 PFS 只有5-6个月——一半人半年内肿瘤就进展了，5年 OS 率约30%，大多数患者最终还是会进展并转入二线化疗。这不是“管不了”，而是天花板明显偏低，存在巨大的提升空间。HARMONi-2研究（398例），依沃西单药头对头 K 药：PFS 11.14个月 vs 5.82个月，HR 0.51。不是在 K 药失败的地方捡漏，是在它最擅长的战场上把疗效天花板翻了一倍。2025年4月中国获批，同年12月纳入医保——在中国，PD-L1阳性肺癌的一线标准已经从 K 药变成了依沃西。全球层面，验证性研究 HARMONi-7（800例，依沃西单药头对头 K 药单药，PD-L1高表达）正在推进中。如果复制这一结果，依沃西有可能直接替代 K 药成为全球 PD-L1高表达肺癌的新一线标准。这是动默沙东300亿美元蛋糕里最大的一块。第三个缺口：肺鳞癌患者被排除在抗血管治疗之外。贝伐珠单抗能显著增强免疫治疗效果，但鳞癌患者用了会致命性肺出血——早期临床试验中鳞癌亚组的严重出血发生率高达31%，被明确禁用。鳞癌占肺癌的30%，这些患者长期享受不到抗血管治疗的增效红利。目前的标准方案是 PD-1+化疗（替雷利珠单抗或帕博利珠单抗+紫杉醇+铂类），中位 OS 约20-24个月，比非鳞癌患者能用的“免疫+抗血管+化疗”方案天然低一档。HARMONi-6研究（532例，已在 ASCO 2026 Plenary Session 报告，同步发表于《柳叶刀》）：依沃西+化疗 vs 替雷利珠单抗+化疗，中位 OS 27.9个月 vs 23.7个月，HR 0.66，死亡风险降低34%。依沃西的 VEGF 臂是抗体片段而非传统贝伐珠单抗分子，安全性特征不同，鳞癌患者第一次安全地获得了抗血管+免疫的联合选择。该适应症上市申请已于2025年7月获 CDE 受理，目前处于审评阶段，2026 CSCO 指南已提前给予 II 级推荐。一个被排除在外十几年的群体，终于等到了方案。三个缺口，三项大型 III 期阳性数据。背后的逻辑高度一致：精准识别单靶点药物的结构性盲区，用双靶点协同去填补。卡度尼利：给被免疫治疗“放弃”的那一半人找到出路免疫治疗时代有个被广泛忽视的事实：大约一半实体瘤患者因为 PD-L1低表达或阴性，系统性地被排除在免疫治疗的获益之外。先看胃癌。CheckMate-649里 CPS<5的患者（占胃癌50-60%），O 药+化疗 OS HR 0.94，统计学上零获益。KEYNOTE-859里同类患者 K 药+化疗 OS HR 0.85，同样不显著。FDA 后来直接修订了 K 药胃癌适应症，限定 CPS≥1——监管机构官方承认：现有 PD-1/PD-L1单抗对这一半胃癌患者没用。在卡度尼利获批之前，这些患者只能靠单纯化疗（氟尿嘧啶+奥沙利铂或顺铂），中位 OS 约11-12个月。全球范围内，这个困境至今没有改变。宫颈癌更极端。KEYNOTE-158里 PD-L1阴性宫颈癌患者用 K 药，ORR 是0%——不是效果有限，是完全无效。在卡度尼利获批之前，这些患者一线只有铂类化疗±贝伐珠单抗（GOG-240方案），中位 OS 约16-17个月，K 药仅限 CPS≥1的患者，PD-L1阴性者被完全排除在免疫治疗之外。卡度尼利是全球首个获批的 PD-1/CTLA-4双特异性抗体。关键在于 CTLA-4这个靶点的作用机制不依赖 PD-L1表达——它在免疫反应更上游发挥作用，能激活初始 T 细胞、扩增免疫细胞多样性，对 PD-L1阴性的冷肿瘤尤其有效。COMPASSION-15研究（610例胃癌）：全人群 OS HR 0.61,CPS<5人群 OS HR 0.76。对比 K 药和 O 药在同一人群的0.85和0.95，差距一目了然——卡度尼利是唯一在 PD-L1低表达胃癌中证明生存获益的免疫药物。2024年9月，卡度尼利获批胃癌一线适应症，2026年1月1日起纳入医保执行报销。占胃癌一半以上的 CPS<5患者，在中国已经从“化疗续命、中位活一年”变为“有免疫治疗可用、死亡风险降低24%”。宫颈癌方面，COMPASSION-03里 PD-L1<1的患者 ORR 仍达16.7%（K 药0%）。COMPASSION-16（445例一线宫颈癌）全人群 PFS HR 0.62，OS HR 0.64，不限 PD-L1状态。2025年5月，卡度尼利获批宫颈癌一线，同年纳入医保。PD-L1阴性患者从“免疫治疗零选择”变为“有缓解可能”——这不是边际改善，是从零到有。卡度尼利是目前中国唯一获批用于宫颈癌一线治疗且纳入医保的免疫药物。卡度尼利还在布局一个全球完全空白的方向：IO 耐药后的肝细胞癌（COMPASSION-36）。随着免疫治疗成为肝癌一线标准（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，或度伐利尤单抗+tremelimumab），耐药后的患者群体在爆发式增长。这些患者目前二线只有索拉非尼、仑伐替尼等小分子 TKI，中位 PFS 约3-4个月，OS 约8-10个月，全球没有任何获批的 IO 耐药后治疗方案。如果卡度尼利在这个方向成功，将是 first-in-class。全球化方面，卡度尼利正在加速推进。2025年12月，FDA 批准启动 COMPASSION-37（AK104-311），这是一项全球多中心 III 期研究，头对头对比卡度尼利+化疗 vs 化疗±O 药（nivolumab），用于 HER2阴性晚期胃癌一线治疗。这是卡度尼利的第二项国际注册性研究（第一项是 IO 耐药肝癌的 COMPASSION-36），目前处于全球入组阶段。此外，2025年8月 COMPASSION-33（围手术期可切除胃癌 III 期）已完成首例患者入组。也就是说，卡度尼利目前在消化道肿瘤领域同时推进3项 III 期——胃癌晚期一线（全球头对头 O 药）、IO 耐药肝癌（国际注册）、胃癌围手术期（降期+辅助）。全球 III 期数据读出预计在2028-2029年。竞品方面，AstraZeneca 的 volrustomig 和 MacroGenics 的 lorigerlimab 同为 PD-1/CTLA-4双抗，但前者无任何 III 期阳性数据（预计2027-2028年读出），后者仅完成41例 II 期且在2026年初因致命性不良事件（心肌炎、中性粒细胞减少致死）被 FDA 部分临床搁置——虽已解除，但安全性阴影仍在。卡度尼利的领先不是简单的时间差，是数据成熟度的代际差距——3个适应症获批并纳入医保，商业化已全面铺开。AK139：80%的 COPD 患者还在等一个答案昨天（6月22日）一条大新闻：AbbVie 宣布109亿美元收购 Apogee Therapeutics。Apogee 的核心管线之一 APG273，是一个 IL-13/TSLP 组合抗体，开发方向正是哮喘和 COPD。一家还在临床前/I 期的公司，仅凭“双通路阻断呼吸炎症”这个方向就值109亿美元——这对 AK139意味着什么？先说背景。COPD，全球第三大死因，近5亿患者，中国约1亿。2024年度普利尤单抗（Dupixent）成为首个获批的 COPD 生物制剂，呼吸领域里程碑。但获批条件看仔细：仅限嗜酸性粒细胞≥300的“2型炎症”表型。这个人群只占 COPD 患者的约20%。剩下80%怎么办？目前的标准维持治疗是三联吸入剂（ICS/LAMA/LABA），如果仍然频繁急性加重，没有任何生物制剂可用——只能反复住院、全身激素冲击。每次急性加重都会导致肺功能不可逆下降，每次住院死亡率约10%。全球药企都在为这80%寻找出路，但结果不太理想：Roche 的 astegolimab（靶向 ST2）：III 期 ARNASA 研究未达主要终点，急性加重仅降低14.5%赛诺菲/再生元的 itepekimab（靶向 IL-33）：两项 III 期一项达标一项没达，结果不一致AstraZeneca 的 tozorakimab（靶向 IL-33）：目前表现最好，3项 III 期（OBERON、TITANIA、MIRANDA）全部达到主要终点，预计2026-2027年提交上市申请这里有个清晰的规律：COPD 的炎症网络高度冗余，单一通路阻断反复碰壁。阻断 ST2不够，阻断 IL-33好一些但不稳定，阻断 IL-4R 只对2型有效。原因很直观——你按下一条通路，另一条代偿性上调，按下葫芦浮起瓢。这背后有明确的生物学基础。COPD 的气道炎症不是单一通路驱动的线性过程，而是多条信号通路交织的网络。IL-33/ST2通路是上游“警报信号”——气道上皮受损时释放 IL-33，激活 ILC2和 Th2细胞，触发下游炎症级联。IL-4/IL-13通路是下游“执行通路”——驱动嗜酸性粒细胞募集、黏液高分泌、气道重塑。关键在于：这两条通路之间存在正反馈环路。IL-33激活 ILC2后产生大量 IL-4/IL-13，而 IL-4/IL-13又能上调气道上皮 ST2的表达，使其对 IL-33更敏感。你只阻断 IL-33/ST2（如 tozorakimab），下游 IL-4/IL-13仍可通过其他途径（如过敏原直接激活 Th2）维持炎症；你只阻断 IL-4Rα（如 Dupixent），上游 IL-33仍能通过 ST2激活中性粒细胞和肥大细胞驱动非2型炎症。只有同时切断上游警报和下游执行，才能打破这个正反馈环路。2023年发表在 Journal of Translational Medicine 上的综述明确指出：“与单独阻断相比，联合阻断 IL-25、IL-33和 TSLP 能进一步抑制气道重塑和炎症”——多通路阻断的学术共识已经形成，缺的只是临床验证。AK139同时靶向 IL-4Rα和 ST2，是全球唯一进入临床的双通路阻断策略。同时切断 IL-4/IL-13通路（2型炎症核心驱动）和 IL-33/ST2通路（炎症级联的上游预警信号），让两条通路无法互相代偿。临床前数据显示，在抑制炎症因子释放和组织炎症浸润方面显著优于任一单靶点抗体。I 期安全性优异，爬坡至1200mg 无严重不良反应。2026年2月，7项 II 期同步启动，覆盖 COPD、重度哮喘、特应性皮炎。如果 AK139成功，意味着生物制剂对 COPD 的覆盖面从20%扩大到接近全人群——80%目前只能靠吸入剂和激素冲击勉强维持的患者，将第一次有精准靶向治疗可用。但说实话，AK139目前只在 II 期，比 tozorakimab 落后4-5年。具体展开说：tozorakimab 的 COPD III 期（OBERON）2021年底注册、2022年初入组首例患者，2026年3月已经三项 III 期全部达标，预计2026-2027年提交上市申请，最快2027-2028年获批。AK139呢？2025年2月 IND 获批，2026年2月7项 II 期同步启动，即便一切顺利，II 期数据读出最快2027年底，III 期入组2028年，数据读出2030年——获批可能要到2031年。这就是“落后4-5年”的具体含义。那 AK139还有什么用？这个问题需要回到机制层面来回答。Tozorakimab 阻断的是 IL-33一条通路，虽然三项 III 期都达标了，但有一个关键事实：它的 III 期数据至今未公布具体的急性加重降低幅度。作为参照，同靶点的 itepekimab（赛诺菲/再生元，靶向 IL-33）两项 III 期一项达标一项没达，结果不一致；Roche 的 astegolimab（靶向 ST2）III 期仅降低14.5%急性加重，临床意义有限。单通路阻断在 COPD 中的疗效天花板可能是真实存在的——COPD 的炎症网络高度冗余，按下一条通路，另一条代偿性上调。AK139的差异化恰恰在这里：它同时阻断 IL-4Rα（切断 IL-4/IL-13的2型炎症核心驱动）和 ST2（切断 IL-33的上游预警信号），让两条通路无法互相代偿。如果 tozorakimab 获批后的真实世界疗效证明单通路阻断的天花板确实有限（比如急性加重仅降低20-30%，远不如 Dupixent 在2型 COPD 中降低34%的效果），那双通路阻断就有明确的临床升级空间。更重要的是，AK139覆盖7个适应症（COPD、重度哮喘、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹），其中哮喘和特应性皮炎的市场已经被 Dupixent 验证（2025年全球销售超过140亿美元），AK139如果在这些适应症上证明双通路优于单通路，商业价值不亚于 COPD。所以 AK139的投资逻辑不是“跟 tozorakimab 抢同一个市场”，而是“如果单通路天花板被证实，双通路就是下一代升级方案”。它赌的是疗效差异化，不是时间竞赛。当然，这个“如果”目前还没有人类数据支撑——II 期数据是唯一的验证窗口。莱法利单抗：在百亿美元废墟上找到正确的路CD47这个靶点的故事，是创新药行业最昂贵的教训之一。CD47是肿瘤细胞表面的“别吃我”信号——阻断它，理论上能让巨噬细胞重新识别和消灭肿瘤。Gilead 花49亿美元收购 magrolimab，AbbVie 花约20亿美元授权 lemzoparlimab。结果全面溃败。Magrolimab 2024年因 III 期显示获益不足且死亡率增加而终止，lemzoparlimab 被 AbbVie 退回。整个赛道超过100亿美元打了水漂。失败的核心原因有两个：一是 CD47也高表达于正常红细胞，传统抗 CD47抗体会引发严重贫血，这是靶点的“原罪”；二是在血液肿瘤中，疗效不足以克服毒性。莱法利单抗的策略完全不同。通过筛选特定结合表位实现“无血凝集”设计——能结合肿瘤细胞 CD47但不引起红细胞凝集，从根本上绕过了贫血问题。这一设计上的突破让莱法利单抗同时具备了在实体瘤和血液瘤中开发的可能性——前者是 CD47赛道全军覆没后的无人区，后者是 magrolimab 失败后留下的巨大空白。在实体瘤方向，莱法利单抗联合依沃西形成“先天免疫（巨噬细胞吞噬）+适应性免疫（T 细胞杀伤）+血管正常化”的三重协同，是全球唯一在实体瘤中推进 III 期的 CD47靶